酮康唑（咪唑类广谱抗真菌药）-趣爱秀

药品简介

通用名：酮康唑

化学名：1-乙酰基-4[4-[2-(2,4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-甲基)-1,3二氧戊环-4-甲氧基]苯基]-哌嗪

英文名：ketoconazole

药品类别：抗真菌类

性状：本品为胶囊，内含类白色结晶性粉末；无臭，无味。贮藏遮光，密封保存。

CAS：No.65277-42-1

分子式：C26H28Cl2N4O4

分子量：531.44

规格：0.2g

药代动力学

本品在胃酸内溶解吸收，胃酸酸度减低时可使吸收减少，餐后服用可使其吸收增加。本品餐后服用的生物利用度为75%。单剂口服本品200mg和400mg后，血药峰浓度分别为3.6±1.65mg/L和6.5±1.44mg/L。达峰时间为1～4小时。

本品吸收后在体内分布广泛，可至炎症的关节液、唾液、胆汁、尿液、肌腱、皮肤软组织、粪便等。对血-脑脊液屏障穿透性差，大多数情况下，脑脊液药物浓度低于1mg/L。

本品亦可透过血胎盘屏障。血清蛋白结合率约为90%以上。消除半减期为6.5～9小时。

部分药物在肝内代谢，降解为无活性的咪唑环和哌嗪环。代谢物及原型药主要由胆汁排泄，经肾脏排出仅占给药量的13%，其中约2～4%为药物原型，本品亦可分泌至乳汁中。

适应病症

1．全身真菌感染，如全身念珠菌病、

副球孢子菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病。

2．由皮真菌和（或）酵母菌引起的皮肤、毛发和指（趾）的感染（皮真菌病、甲癣、念珠菌性甲周炎、花斑癣、头皮糠疹癣性毛囊炎及慢性皮肤粘膜念珠菌病等），当局部治疗无效或由于感染部位、面积及深度等因素无法用药时，可用该品治疗。

3．应用局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病。

4．用于预防治疗因免疫机能降低（遗传性及由疾病或药物引起）而易发真菌感染的患者。

药理毒理

药理

本品属吡咯类抗真菌药，对深部感染真菌如念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织浆胞菌属、孢子丝菌属等均具抗菌作用，对毛发癣菌等亦具抗菌活性。本品对曲霉、申克氏孢子丝菌、某些暗色孢科、毛霉属等作用差。

本品通过干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏。

本品可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。

毒理

动物长期毒性实验表明，本品可使碱性磷酸酶明显上升，肝细胞变性。

相互作用

1．该品禁止与阿司咪唑、特非那丁、西沙必利合用。合用时由于抑制细胞色素P-450代谢，致使阿司咪唑、特非那丁或西沙必利血药浓度升高，可导致心律紊乱甚至死亡。

2．该品与酒精和肝毒性药物合用时，可使发生肝毒性的机会增多。接受长程治疗或原有肝病的患者应用此两类药物时尤应给予严密监护，并应避免酒精类饮料。

3．抗凝药、华法林香豆素或茚满二酮衍生物与该品合用时作用可增强，导致凝血酶原时间延长，故对患者应严密观察，监测凝血酶原时间，并且应调整剂量。

4．该品可使环孢素的血药浓度增高，并可能使肾毒性发生的危险性增加，因此仅在非常严密观察以及对血药浓度进行监测的情况下，才考虑此两类药物的联合应用。

5．该品与制酸药、抗胆碱能药、镇静药、组胺H2受体拮抗药、奥美拉唑、硫糖铝等合用，可使该品的吸收明显减少，因此应避免合用。如需合用，则至少间隔2小时以上分别服用。

6．该品与利福平、异烟肼合用时，血药浓度降低，可导致治疗失败或疾病复发。

7．苯妥因与该品合用时，可使苯妥因的代谢缓慢，致使其血药浓度明显升高，同时尚可使该品的血药浓度降低，因此两类药物合用时应严密观察其反应。

8．去羟肌苷（didanosine,DDI）中所含缓冲剂可使消化道pH升高，而该品以酸性环境中吸收为佳，故合用时可影响该品的吸收。必须合用时需间隔2小时以上。

9．该品与两性霉素B有拮抗作用，合用时疗效减弱。

10．酮康唑可影响布地奈德的体内代谢，在推荐剂量下无明显临床意义。

主要禁忌

急慢性肝病患者、有肝病史者、对该品过敏者禁用。

【药物过量】如过量服用，应采取碳酸钠洗胃和支持疗法等措施。

【贮藏】密闭，在阴凉干燥处保存。

不良反应

1.肝毒性：该品可引起血清氨基转移酶（AST、ALT）升高，属可逆性。偶有发生严重肝毒性者，主要为肝细胞型，发生率约为0.01%，临床表现为黄疸、尿色深、粪色白、异常乏力等，通常停药后可恢复，但也有死亡病例；儿童中亦有肝炎病例发生。

2.胃肠道反应：如恶心、呕吐及纳差等较为常见。

3.按一日1次，一次0.2g的剂量服用时，可能出现血浆睾酮浓度的暂时减少，一般在服药后24小时内恢复正常。按此剂量进行长期治疗时，睾酮量与对照组差别不大。

4.治疗剂量超过一日0.2g或0.4g，在极少数情况下可能出现可逆性男性乳房发育及精液缺乏。

5.其他：尚可发生药疹、瘙痒、头晕、头痛、腹痛、嗜睡、畏光、感觉异常、白细胞和血小板减少症、贫血、脱发、过敏反应及一过性血清氨基转移酶轻度升高。

不适宜人群

孕妇及哺乳期妇女用药

该品可透过胎盘，动物实验证实该品可致畸，如发生大鼠的并指（剂量为80mg/kg）、少指（趾）及难产等。美国FDA资料表明，该药在孕妇中应用属C类，即动物实验研究有毒性，对人类研究缺乏充足的资料，因此虽然在人类中尚未证实有问题存在，孕妇仍应禁用该品。

该品可分泌至乳汁中。在人类中应用该品尚未证实有问题存在，但由于该品可使新生儿发生核黄疸的可能性增加，故哺乳期妇女应用须权衡利弊或服用该品时暂停哺乳。

儿童用药

该品在小儿中的应用缺乏系统的研究资料，2岁以下小儿的应用缺乏资料，因此2岁以下小儿禁用该品；2岁以上小儿慎用，如确有指征应用时，必须权衡利弊。

注意事项

1．下列情况应慎用：胃酸缺乏（可能引起该品的吸收明显减少）；酒精中毒（该品可致肝毒性）。

2．在治疗前及治疗期间应定期检查肝功能。血清氨基转移酶的升高可能不伴肝炎症状，然而，如果血清氨基转移酶值持续升高（即使是轻度升高）或加剧，或同时伴有肝毒性症状时均应立即中止该品的治疗。

3．由于该品对血-脑脊液屏障穿透性差，故不宜用于治疗真菌性脑膜炎。

4．由于该品对曲霉、毛霉或足分支菌的抗菌作用差，故不推荐用于上述真菌感染。

5．对实验室检查指标的干扰：由于该品可导致血清氨基转移酶升高，因此也可引起血胆红素升高。

6．50岁以上的妇女对该品的耐受性差。

7．曾服用灰黄霉素及同时服用对肝脏有损害药物的患者，应注意肝损害反应，如常见的倦怠伴有发热和黄疸等症状。用灰黄霉素治疗的患者，开始用该品前最好停止服用灰黄霉素一个月。

8．对于一日服用该品0.4g以上（含0.4g）剂量的健康受试者，发现该品可降低可的松对促皮质激素刺激的反应。因此对肾上腺功能不全及长时间处于应激（如大手术等）状态的患者，应监测其肾上腺功能。

9．服药期间禁止服用酒精类饮料。如发生头晕、嗜睡时需引起注意。

10．该品可与食物同时服用，以促进该品的吸收病减少恶心、呕吐反应。

11．该品可引起光敏反映，故服用期间宜避免过长暴露于明亮光照下，可配戴有色眼镜。

12．治疗念珠菌病疗程至少2周，治疗需持续至病原检查感染消失。慢性皮肤粘膜念珠菌病通常需长期维持治疗。其他系统真菌感染的疗程需6个月或更长。

13．该品用以治疗肾功能损害患者时，一般不需减量，因为仅有小量药物以原形自肾排出。由于该品可致肝毒性发生，故已有肝损害的患者应禁止使用该品，如确有指征应用时，则需谨慎并减量服用。

14．由于该品对某些肝氧化酶有一定抑制作用，故可延缓依赖此酶系代谢的药物的消除，使血药浓度升高，加重不良反应。

15．偶有病例报道该品对饮酒者有戒酒样作用，表现为潮红、皮疹、外周水肿、恶心和头痛等，一般可在数小时内消失。

16．同时应用西咪替丁或呋喃硫胺，至少应口服该品2小时后再服用上述药物。

停产停用

2015年6月30日，国家食品药品监管总局布通知称，酮康唑口服制剂因存在严重肝毒性不良反应，使用风险大于效益，即日起停止酮康唑口服制剂在中国的生产、销售和使用，撤销药品批准文号。生产企业要对已上市销售的酮康唑口服制剂在2015年7月30日前全部完成召回。

酮康唑是老一代抗真菌药物，由于其口服制剂所引起的药物性肝损害发生率明显高于其他抗真菌药物，在广州的大医院已经淘汰十多年。去年香港卫生署也因同样原因禁止酮康唑口服制剂在香港销售。此前，在2011年8月底，国家食品药品监督管理总局也曾发过不良反应通报，提醒警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性。

药物过量

逾量服用本品，无特殊解毒剂，仅为对症处理及支持疗法。