糖原累积病

糖原累积病又称为糖原贮积症（GSD），是指糖原代谢基因缺陷引起的糖原代谢酶活性缺陷的一组遗传性疾病。本病较为罕见，其遗传方式主要为常染色体隐性遗传，少数为X-连锁隐性遗传和常染色体显性遗传。患者可表现为生长迟缓、肌痉挛、惊厥、反复鼻出血、腹泻、呕吐等多种症状。本病若不及时治疗，部分患者可发生死亡。[1]

概述

糖原累积病糖原累积病是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病，多数属常染色体隐性遗传，发病因种族而异。

根据欧洲资料，其发病率为1/(2万～2.5万)。糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有8种，由于这些酶缺陷所造成的临床疾病有12型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。

这类疾病有一个共同的生化特征，即是糖原贮存异常，绝大多数是糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加，仅少数病种的糖原贮积量正常，而糖原的分子结构异常。

病因

糖原是由葡萄糖单位构成的高分子多糖，主要贮存在肝和肌肉中作为备用能量，正常肝和肌肉分别含有约4%和2%糖原。摄人体内的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸变位酶和尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的催化下形成尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）。

然后由糖原合成酶将UDPG提供的葡萄糖分子以α-1，4-糖苷键连接成一个长链;每隔3～5个葡萄糖残基由分支酶将1，4位连接的葡萄糖转移成1，6位连接，形成分支，如是扩展，最终构成树状结构的大分子。

糖原的分子量高达数百万以上，其最外层的葡萄糖直链较长，大多为10～15个葡萄糖单位。糖原的分解主要由磷酸化酶催化、从糖原分子中释放1-磷酸葡萄糖。

但磷酸化酶的作用仅限于1，4糖苷键，并且当分枝点前仅存4个葡萄糖残基时就必须由脱枝酶（淀粉1，6-葡糖苷酶，amyol-1，6-glucosidase）将其中的三个残基转移至其他直链以保证磷酸化酶的作用继续进行。

与此同时，脱枝酶可以解除α-l，6-糖苷键连接的一个葡萄糖分子，这样反复进行便保证了机体对葡萄糖的需求。存在于溶酶体中的α-1，4葡糖苷酶（酸性麦芽糖酶）也能水解不同长度的葡萄糖直链，使之成为麦芽糖等低聚糖分子。

GSD是由于患者缺乏上述糖原合成和分解过程中任一酶的缺陷使糖原合成或分解发生障碍，导致糖原沉积于组织中而致病。由于酶缺陷的种类不同，造成多种类型的糖原代谢病，常见类型见表。其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。

临床表现

出生即可发病，成年之后，轻病者的患者会有所好转。以肝脏病为主的Ⅰ型最为常见。

患儿出生时就会有肝脏肿大的症状。新生儿肝肿大不明显，而不被注意。1岁左右逐渐见肝脏肿大，甚至占据整个腹腔。

低血糖：多于1岁以内出现，随着年龄增长，会出现明显低血糖症状，例如软弱呕吐、无力、出汗、惊厥和昏迷，

生长发育迟缓：反复发作的低血糖会影响患者的智力发育以及身体发育，表现为智能低下，患者肥胖体、个子矮小、皮肤暗淡，颜色多为淡黄色，肌肉发育差，较常见下肢无力的症状。

酮症酸中毒：是小儿死亡的主要原因。多数病人在发生意识障碍前数天有多尿、烦渴多饮和乏力，随后出现食欲减退、恶心、呕吐，常伴头痛、嗜睡、烦躁、呼吸深快，呼气中有烂苹果味（丙酮）是其典型发作时候的特点。随着病情进一步发展，出现严重失水，尿量减少，皮肤弹性差，眼球下陷，脉细速，血压下降。至晚期时各种反射迟钝甚至消失，嗜睡以至昏迷。

检查

1.生化检查

Ⅰ型患者空腹血糖降低至2.24～2.36mmol/L，乳酸及血糖原含量增高，重症低血糖常伴有低磷血症。三酰甘油、胆固醇脂肪酸和尿酸均显着增高

2.糖代谢功能试验

（1）糖和肾上腺素耐量试验前者呈现典型糖尿病特征；后者检查时注射肾上腺素60分钟后，0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅻ型患者血糖均不升高。

（2）胰高血糖素试验糖肌注胰高血糖素30µg/kg（最大量1mg），于注射后0，15，30，45，60，90，120min分别取血测血糖。正常时15～45min内血糖升高1.5～2.8mmol/L，0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型患者示血糖反应低平，餐后1~2小时重复此试验，0、Ⅲ型血糖可转为正常。

（3）果糖或半乳糖变为葡萄糖试验Ⅰ型患者果糖或半乳糖在负荷时葡萄糖不升高，但乳酸明显上升。

3.肌肉组织或肝组织活检

活检组织作糖原定量和酶活性测定，可作为确诊的依据，但损伤性大。

4.基因检测

目前研究较多的为葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）基因，其缺乏可引起Ⅰ型GSD。目前已检测出多种G-6-Pase基因突变，其中最多见于R83C和Q347X，约占Ⅰ型GSD的60%，但有地区差异，中国人群以nt327G→A（R83H）的突变率最高，其次为nt326G→A（R83C），使用PCR结合DNA序列分析或ASO杂交方法能正确地鉴定G-6-Pase基因第83密码子上的CpG突变的88%。适用于Ⅰ型糖原累积症患者携带的突变等位基因，亦可用于携带者的检出和产前诊断。基因检测可避免侵害性的组织活检。

5.尿液检查

尿黏多糖定性试验：尿斑处呈紫蓝色环状或点状者为阳性，正常人尿斑无颜色改变。

24h尿黏多糖测定：正常人每天尿中排出的黏多糖为3～25mg。黏多糖增多症患者尿中的黏多糖常超过100mg/24h。由于各类型黏多糖增多症所缺乏的酶不同，其尿中排出的黏多糖成分及数量均有所差异。MPSⅠ、MPSⅡ及MPSⅦ型尿中的黏多糖为硫酸软骨素和硫酸类肝素，其中以Hurler综合征最为显着。MPSⅢ型患者尿中只有硫酸类肝素。MPSⅣ型为硫酸角质素，随年龄增大有逐渐减少的趋势。MPSⅥ型主要为硫酸软骨素。

6.酶检查

可测定尿中各种酶的活性，各型黏多糖增多症均有相应的酶活性降低。患者白细胞，成纤维细胞或肝细胞和尿中缺乏α-艾杜糖醛酸酶。白细胞酶的测定对Ⅲ，Ⅳ，Ⅵ，Ⅸ型病人可能有帮助。

7.影像学检查

（1）X线检查可见骨质疏松和肾脏肿大。背柱、头颅X线示仅有轻微改变。

（2）B超和CT扫描可发现肝、肾肿大，少数病程较长患儿肝脏并发有单个或多个腺瘤。

诊断

在新生儿和婴幼儿下频发低血糖抽搐和神智不清，喂食或注射葡萄糖后即可恢复；在出现低血糖的同时有呼吸深快的酸中毒症状，这是诊断糖原累积病的重要临床线索。体征可见肝脏肿大、右上腹隆起。实验室检查应包括血糖、血酮体、乳酸、血脂和尿酸（禁食和餐后）的动态变化。

治疗

1.饮食治疗

主要用于有肝脏受累、易发生低血糖、酮中毒和乳酸中毒的新生儿和儿童患者。

2.酶替代治疗

酶替代治疗目前正处于动物实验阶段。酶替代治疗是否可用于人，还需作进一步作临床试验。特异性酶替代治疗可有两种不同的形式。一种是直接给体内输入经过微包裹的酶，此为直接法。另一种则为间接法，即利用反转录病毒进行转基因处理，使患者自体的周围血淋巴细胞或骨髓造血祖细胞逆向转化为含有正常酶基因的细胞，或通过骨髓移植给患者体内植入含有正常酶基因的骨髓细胞，从而使患者体内可以自身合成所缺乏的黏多糖代谢酶。目前，已有针对I、II、VI型患者的酶替代疗法，并在欧美一些国家正式上市，例如治疗粘多糖贮积症I型的α-L-艾杜糖醛酸酶和治疗粘多糖贮积症II型的艾杜糖硫酸酯酶，但在我国尚未注册。

3.基因治疗

基因治疗是治疗糖原累积病最有效最彻底的方法，随着基因工程研究备受关注而迅速发展，糖原累积病所缺乏的酶可用基因工程合成，并选用适当的载体传输到特定部位是酶活性恢复，但目前尚未应用于临床。

4.手术治疗

手术治疗包括肝腺瘤切除术、部分肝切除术以及器官移植（肝移植和心脏移植）手术，器官移植包括血糖和胰岛素水平明显升高，骨髓移植或脐带血干细胞移植治疗可部分改善患者症状，身体发育到得改善，但手术不能预防肝腺瘤的发生，器官移植并发症多，死亡风险高。

5.对症治疗

对有心力衰竭、肾功能损害、营养缺乏和中性粒细胞减少而反复发生感染者均应采取相应的对症治疗。

6.药物治疗

维生素类药物，如B族维生素维生素C等。有感染给抗生素治疗。纠正低血糖后如果血脂仍继续升高，可用安妥明50mg/（kg·d）。高尿酸血症如采用饮食疗法不能控制时，可用别嘌呤醇5～10mg/（kg·d）。激素治疗有益于维持正常血糖水平、提高食欲。

预后

新生儿和婴儿由于身体免疫系统发育不成熟，疾病较严重，治疗难度大。年龄较大的儿童，具有一定的抵抗力，治疗也较容易。本病为遗传性疾病，故难以根治，但近些年发展起来的基因治疗，有可能使糖原累积病得到根治。

鉴别诊断

本病需与糖尿病相鉴别：糖尿病患者也有酸中毒，低血糖的症状，但糖尿病患者有典型的症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦，根据次症状可鉴别。

并发病症

糖原累积病的并发症有哪些呢？可并发乳酸血症、酸中毒、酮尿，高脂血症，感染，严重的可死于酸中毒或感染等疾病。