大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素（macrolidesantibiotics，MA）是一类分子结构中具有12-16碳内酯环的抗菌药物的总称，通过阻断50s核糖体中肽酰转移酶的活性来抑制细菌蛋白质合成，属于快速抑菌剂。主要用于治疗需氧革兰阳性球菌和阴性球菌、某些厌氧菌以及军团菌、支原体、衣原体等感染。研究表明大环内酯类抗生素除了抗菌作用外,还具有其他广泛的药理作用。

现有上市药物

大环内酯类抗生素是指14至16元大环内酯类抗生素（如红霉素类衍生物、乙酰螺旋霉素等）。而实际上，广义的大环内酯类抗生素药物包括：14至16元大环内酯类抗生素、24元或31元大环内酯内酰胺类抗生素（如他克莫司tacorolimus和西罗莫司sirolimus，免疫抑制剂）、多烯大环内酯类抗生素（如两性霉素B和喷他霉素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大环内酯类抗生素（非达霉素fidaxomycin，艰难梭菌感染治疗药物）等。

通常所说的大环内酯类抗生素是指链霉菌产生的广谱抗生素，具有基本的内酯环结构，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效，尤其对支原体、衣原体、军团菌、螺旋体和立克次体有较强的作用。按其内酯结构母核上含碳数目不同，可分为14元、15元和16元环大环内酯抗生素。上市的大环内酯抗生素主要分为三类，即红霉素类、麦迪霉素类和螺旋霉素类。红霉素及其（酯）衍生物（如琥乙红霉素、依托红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素）属于14元大环内酯类抗生素，但由红霉素衍生得到的阿奇霉素则为首个上市的15元氮杂大环内酯类（氮杂内酯类）抗生素，而麦迪霉素及其衍生物，以及螺旋霉素及其衍生物则属于16元大环内酯类。此外，国外新上市的酮内酯类（ketolides）产品泰利霉素（telithromycin）也属于14元大环内酯类。

所谓的第一代大环内酯类抗生素，是指红霉素及其酯类衍生物，产品包括红霉素、琥乙红霉素、硬脂酸红霉素、红霉素碳酸乙酯、醋硬脂红霉素、乳糖酸红霉素、依托红霉素等。第二代大环内酯类抗生素品种则包括阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素等。而第三代大环内酯类抗生素上市品种仅有泰利霉素。

红霉素是由红霉素链霉菌（Streptomyceserythreus）产生的大环内酯（macrolide）类抗菌素。对上呼吸道病原体如支原体、衣原体、嗜肺军团菌具有广谱抗菌活性，在超过四十年的时间内被广泛用于治疗上呼吸道感染。红霉素活性降低被认为是其6位氢氧根、9位羰基、8位氢相互作用的结果，故而在胃酸中不稳定，很快降解为无活性的副产物。这种酸不稳定性使红霉素失去了抗菌活性且生物利用度大为降低。因此，对这些位点的结构修饰、克服其酸不稳定性成为了19世纪八十年代的研究热点，由此第二代大环内酯类抗生素—克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、地红霉素和氟红霉素应运而生，并于上世纪九十年代相继上市，与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生索具有以下特点：

(1)对胃酸稳定，口服生物利用度高；

(2)血浆药物浓度、组织液及细胞内药物浓度高且持久；

(3)血浆半衰期延长，除罗他霉素、米欧卡霉素的半衰期与红霉索接近外，其余均较红霉素长，其中罗红霉素、阿奇霉素的血浆半衰期分别为8.4~15.5h和48~72h，使患者的依从性增强；

(4)所致的胃肠道不良反应也较轻。

抗菌作用机制

大环内酯类能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成。现认为大环内酯类可结合到50S亚基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA从mRNA的“A"位移向”P“位，使氨酰基tRNA不能结合到”A“位，选择抑制细菌蛋白质的合成；或与细菌核糖体50S亚基的L22蛋白质结合，导致核糖体结构破坏，使肽酰tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离。由于大环内酯类在细菌核糖体50S亚基上的结合点与克林霉素和氯霉素相同，当与这些药物合用时，可发生相互拮抗作用。

细菌对大环内酯类会产生耐药性，本类各药之间亦有不完全的交叉耐药。耐药通常由质粒编码，机制可能是：

①抗生素进入菌体量减少和外排增加，如革兰阴性菌可增强脂多糖外膜屏障作用，药物难以进入菌体；

②金黄色葡萄球菌外排泵作用增强，药物排出增加，或细菌产生了灭活大环内酯类的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；细菌改变了与抗生素结合的核蛋白体结合部位，使其结合能力下降。

临床应用

1.在感染性疾病中的作用:最近的研究表明，大环内酯类抗生素除了对球菌、厌氧菌、军团菌以及支原体、衣原体有效外，还可以用于治疗分枝杆菌（包括结核分枝杆菌和非典型分枝杆菌）、绿脓杆菌感染。有防止绿脓杆菌生物被膜形成的作用，与喹诺酮类药物联用有协同杀菌作用。2001年美国胸科学会修订的《成人社区获得性肺炎处理指南》中的观点，认为已往认为的繁殖期杀菌剂和快速抑菌剂联用出现拮抗只是一种可能，临床资料表明二者联用有助于改善预后。

2.在呼吸系统中的应用：大环内酯类抗生素具有良好的组织穿透力，在肺组织中的浓度可达血药浓度的数倍，而且组织半衰期也远远高于血清半衰期，因此在治疗G、G球菌及G杆菌肺部感染时具有良好的临床效果，而且由于其较高的细胞内药物浓度，为治疗肺部支原体、衣原体、军团菌感染的首选药物。

3.在心脑血管疾病中的应用:应用于心脑血管疾病二级预防：许多研究发现在动脉粥样硬化患者的粥样斑块中可以检测到幽门螺杆菌和肺炎衣原体，因此认为幽门螺杆菌和衣原体感染与冠心病密切相关。提示幽门螺杆菌感染为冠心病的危险因素。说明克拉霉素在这一类患者中有二级预防作用。但大环内酯类药物在心脑血管疾病中的二级预防作用尚有待于进一步的研究。

4.在消化系统疾病中的应用：大环内酯类药物用于治疗消化性溃疡的研究已屡有报道，这种治疗作用与该类药物对幽门螺旋杆菌的抗菌活性有关。大环内酯类药物与制酸剂等药物联用能根除胃溃疡患者胃中的幽门螺旋杆菌，已成为许多学者推荐的治疗方法。另外，许多研究表明大环内酯类抗生素还是一种胃蠕动素，能增加胃的排空，可用于非溃疡性消化不良的治疗。红霉素长期静脉注射治疗胃轻瘫是一种切实可行、安全有效的方法。

不良反应

1消化系统

红霉素及新一代大环内酯类抗生素主要表现为消化道症状和肝毒性。消化道症状的临床症状为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等。在日常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜短期少量应用。同类药物也有肝毒性反应，主要表现为胆汁淤积、肝功能异常等,一般停药后可恢复。如阿奇霉素可引起肝功能改变，使ALT和AST升高，罗红霉素在较短疗程中应用也可导致黄疸和肝功能异常。提示应用此类药物应注意药物的肝毒性。

2变态反应

本品可引起药疹和药物热，偶可引起过敏和暂时性耳聋，以及皮炎、会阴糜烂等，甚至休克。这与过高的血药浓度有关，常发生于静脉给药或伴有肾功能减退和（或）肝功能损害者。

3心脏毒性

大环内酯类抗生素如红霉素、螺旋霉素及克拉霉素的心脏毒性主要表现为QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速，来势凶险，临床上患者可出现昏迷和猝死，以红霉素诱发为多，这是大环内酯类抗生素的一种特殊类型的不良反应。其发生机制是延长心肌动作电位时间，诱发心脏浦肯野纤维的早期后除极。为减少或避免心脏毒性的发生，临床医师在应用本类药物前需了解其诱发心脏毒性的可能性，根据患者病情和合用药物情况谨慎选药，用药期间注意观察，必要时监测心电图，一旦发生心脏毒性应采取积极治疗措施，立即停用本类药物并纠正危险因素，应用能缩短QT间期及制止尖端扭转型室性心动过速的抗心律失常药物。

4血液系统

近年有报道患者应用红霉素后血细胞迅速减少的报道。还有白细胞减少的报道。

新一代抗生素

酮内酯类大环内酯抗生素多种耐药菌的迅速出现使第一代和第二代大环内酯类抗生素的应用受到了极大限制，故而第三代大环内酯类抗生素——酮内酯(ketolide)应运而生。为克服红霉素类药物的耐药性问题，可通过增加药物与靶点间的有效结合位点，对大环内酯进行进一步修饰。

酮内酯类药物的作用机制

本品作用机制与其他大环内酯类抗生素相似，主要通过直接与细菌核糖体的50S亚基结合抑制蛋白质的合成。但其具有独特的优势，在23SrRNAII区的A752和V区的A2058有两个作用靶点，酮内酯类抗生素不仅可通过5位上的氨基去氧糖与A2058靶点结合，其C-11、C-12氨基甲酸酯侧链还能与第2靶点A752结合，且结合力更强，从而发挥抗耐药菌活性。

新上市的大环内酯类抗生素——泰利霉素

泰利霉素（telithromycin）是首个上市的酮内酯类药物，该药由原安万特（Aventis）公司开发，并于2001年首次以Ketek为商品名上市，对β-内酰胺酶、大环内酯耐药菌和潜在的诱导耐药菌株均有活性。但因其严重的不良反应（如肝毒性等），美国食品药品管理局（FDA）取消了原批准的3个适应证中的2个（急性细菌性窦炎和慢性支气管炎急性加重期），仅保留了轻、中度社区获得性肺炎（communityacquiredpneumonia，CAP）这一适应症。

相互作用

红霉素和克拉霉素发生药物相互作用的可能性与强度远大于阿奇霉素。可能原因是三者对药物主要代谢酶CYP3A4活性而非药物转运体P-GP活性的抑制强度不同造成的。以咪达唑仑为CYP3A4底物评估三者介导的药物相互作用强度，发现克拉霉素、红霉素和阿奇霉素分别引起强、中度和弱相互作用，因此克拉霉素、红霉素和阿奇霉素分别是CYP3A4的强抑制剂、中度抑制剂和弱抑制剂。

注意事项

1.禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。

2.红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。此外可抑制阿司咪唑、卡马西平、西沙必利、、西地那非、苯妥因、三唑仑、茶碱、丙戊酸等通过P450酶代谢的药物。尤其是静脉给药时。

3.肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。

4.肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物，哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。

5.在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液。

6.胃肠道反应明显，不要空腹服用，若必须使用可在用药前半小时口服“思密达”或用药时加用“维生素B6”，以减轻症状而不影响疗效。

7.易引起局部刺激，不易静脉注射。

8.罗红霉素禁止合用麦角胺。