耳毒性药物

耳毒性药物是指毒副作用主要损害第八对脑神经（位听神经），中毒症状为眩晕、平衡失调和耳鸣、耳聋等的一类药物。

解释

耳毒性药物是指那些有可能造成内耳结构性损伤的药物，这种损伤将会导致临时或者永久的听力缺失，也会对已存的感音性听觉缺失造成更大伤害。如果你现已有感音性的听觉损失，不管这损失是什么造成的，一旦服用了耳毒性药物，那么你更容易遭到听力损失的加重。

药物概论

已知的耳毒性药物有近百种，常用者有氨基甙类抗生素（链霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素等），大环内酯类抗生素（红霉素等），抗癌药（长春新碱、2－硝基咪唑、顺氯氨铂），水杨酸类解热镇痛药（阿司匹林等），抗疟药（奎宁、氯奎等），袢利尿剂（速尿、利尿酸），抗肝素化制剂（保兰勃林），铊化物制剂（反应停）、磺胺类药物等，其中氨基甙类抗生素的耳毒性在临床上最为常见。

临床特点

（图）耳毒性药物

作为服用耳毒性药物听力损失的发生数量和其后的恢复数量仰赖于耳毒性药物的用量和时间。如果你服用了不止一种耳毒性药物，那么你将会更可能遭受渐进的感音性听力损失或者使你已存在的感音性听力损失更加恶化。一些耳毒性药物比如阿司匹林和含有阿司匹林的药物（不管已经服用的剂量和时间）当停止服用时，将带来听力完全恢复和诸如耳鸣等听力损失关联症状的消失.

（一）中毒途径：药物经口服、肌肉注射、静脉注射、局部创面敷用、体腔或椎管注射、中耳滴药等途径，均可对内耳产生毒副作用，孕妇使用该药可经胎盘损害胎儿的听力。

（二）听力损害的特点：早期为明显双耳或单耳高频听力损失，即对4000－8000Hz听力损失，但对低频（语言频率）即125－4000Hz影响不大；自用药到出现耳聋需要一段时间，且还有明显的延迟作用。听力损失在用药停止一段时间后发生，随时间的延长而加重，晚期表现为全频程的听力丧失甚至全聋。

（三）前庭受损的特点：表现为眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步态不稳等，前庭功能检查显示功能低下或丧失，经前庭功能代偿后可逐渐恢复平衡，也有长期不能恢复者。

（四）个体差异：有些病人往往有家族倾向和个体差异，在使用该类药物时，即使小剂量、短疗程、正常用药途径，也可能出现早期或严重的耳中毒反应。

（五）年龄差异：儿童和老年人易出现药物性耳中毒。

（六）肾功能不全患者禁用该类药物；在噪声环境中工作和生活的人，因为内耳较脆弱，可加重药物的损害。

危险因素

（图）耳毒性药物

1.高日剂量和总量。

2.长期治疗超过2周。

3.血药浓度升高。

4.发热、脱水和败血症时，血药浓度增高。

5.肾功能不全，使药物蓄积，加重其耳毒性副作用的发生。

6.老年人。

7.与其他耳毒性药物联用。

8.暴露于高强度的噪声环境中。

9.曾有听力异常者。

10.患耳感染及有家族史者。

监测手段

（图）耳毒性药物

1.早期毒副作用的主要表现为：头痛头昏、耳鸣、耳部满胀感、耳聋、眩晕、平衡失调等耳毒性反应，恶心、呕吐、血尿、蛋白尿、尿量减少等肾毒性反应。

2.听力测试：在用药前、用药过程中及长期用药后定期进行听力检测。

（1）音叉试验可粗略测试气、骨导听力改变，但不能发现早期高频听力下降。

（2）电测听（纯音测听）。

（3）没有仪器时，可做言语测试或秒表测试，即用简单易懂的词语或表声来测试听力。

3.前庭功能检测：可疑前庭有损害时，如出现眩晕、平衡失调等，应做前庭功能检测，如温度刺激试验。

4.血药浓度及肌酐清除率测定：在用药过程中宜进行血中药物浓度监测，以指导临床用药；不能测定血药浓度时，应根据肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率可据以下公式计算：

成年男性肌酐清除率＝（140－年龄）×体重（kg）/ 72×患者血肌酐浓度×0.85

成年女性肌酐清除率＝（140－年龄）×体重（kg）/ 72×患者血肌酐浓度×0.85

或用血肌酐含量来调整剂量。有下列情况之一者可作为停药指征：(1)血清肌酐＞132.61umol/L或增加35.36umol/L（原血肌酐正常）。(2)血清肌酐至少增加44.2umol/L，原血肌酐升高，但在265.2umol/L以下。(3)血清肌酐增加＞88.4umol/L，原血肌酐＞265.2umol/L。

逾量处理：由于缺少特异对抗剂，主要用对症治疗和支持疗法，或采取一些特殊的处理办法。

使用规范

（图）耳毒性药物

（一）适应证的选择：主要用于敏感性需氧革兰氏阴性杆菌或金黄色葡萄球菌所致的严重全身感染。非病情需要禁止使用。在处理尚未查明病原菌的严重感染、败血症或革兰氏阴性杆菌引起的严重败血症、肺炎、脑膜炎时，本类药物与其他抗生素联合应用应慎重。

（二）询问家族史、用药史、过敏史：家族中发生过氨基甙类中毒者，其发生中毒的可能性比一般人大得多，用此类药时应审慎；既往使用过氨基甙类抗生素及其他耳毒性药物，或听力有损失者，应特别慎重，防止蓄积中毒；有过敏史者禁用。

（三）人群及年龄差异：6岁以下儿童、孕妇和65岁以上老人禁用；特殊情况例外，如结核性脑膜炎、鼠疫、土拉菌病等。

（四）用药途径：不同抗生素有不同的给药途径，应严格掌握.

（五）剂量及疗程：氨基甙类抗生素的耳毒性多见于疗程较长、药量过大，须严格掌握剂量和疗程，防止毒副作用的发生。

（六）药物的相互作用：

1. 同时或先后连续在局部或全身应用氨基甙类抗生素，可增加耳毒的可能性。

2.该药与其他耳毒性药物（如红霉素等）、强利尿药（如呋喃苯胺酸、利尿酸等）、卷曲霉素、顺铂、呋塞米或万古霉素等联合使用，耳中毒可能性增加。

3.该药与碱性药（如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合使用，抗菌效能可增强，但同时耳毒性也相应增强，必须慎重。

（七）用药时的监测：

（图）耳毒性药物

1.注意早期毒副作用：眼花、头痛头昏、夜间多梦或全身不适，皮肤感觉异常，口唇及面部麻木，耳鸣或耳部满胀感、耳聋等，进而出现眩晕、平衡失调、恶心、呕吐，还可出现血尿、蛋白尿、尿量减少等肾毒反应。

2.听力测试和前庭功能检查。

3.血药浓度及肌酐清除率测定：氨基甙类抗生素主要以原形经尿排出，肾功能不全时排泄减慢，可能引起药物蓄积，在用药过程中宜进行药物监测，以指导临床用药。不能测定血药浓度时，应根据肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率可据总规范中的公式计算。

（八）病原体的定期检验：细菌对氨基甙类抗生素易产生抗药性，长期使用可导致不敏感细菌过度生长，有条件者重复做病原体检验，必要时更换抗生素。

（九）用药时注意：

1. 给予首次饱和剂量后出现肾功能不全、前庭功能障碍和耳聋的患者应酌减或停药。

2.患者应大量饮水以减少对肾小管的损害。

3.持续在同一部位注射可影响药物的吸收，应经常更换注射部位。注射药液浓度一般为200－250mg/ml，不宜超过500 mg/mL。

4.氨基甙类药物有迟发反应，停药后发生耳聋、耳鸣或耳部满胀感者应引起高度注意。

（十）逾量处理：主要用对症治疗和支持疗法。

1.用氨基甙类抗生素时应适当给以维生素类药物，同时使用一些生物制品（氨基酸类、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸、软骨素、葡萄糖醛酸、水解肝素等），这些制品对预防和治疗氨基甙类药物中毒有一定作用。

2.氨基甙类与青霉素类或头孢菌素类联合使用可获得协同作用，应减少氨基甙类的用量，以防止毒副作用的发生。3.腹膜透析或血液透析有助于从血中清除毒性药物。

征兆

（图）耳毒性药物

（以发生的频率次序列出）：

1、单耳或者双耳出现耳鸣（即是耳朵里的噪音）。

2、以前耳鸣过，现在耳鸣更加恶化或者耳鸣时的鸣叫是以前没有出现过的声音。

3、耳内发胀或者有压力――不同于由于上呼吸道感染时导致的胀压。

4、发现听力健全的那只耳朵出现听力损失或者已经出现听力损失的耳朵损失程度加重或者异常波动。

5、运动时眩晕感或旋转感加重，并通常伴随着恶心和反胃的感觉。当你接受药物治疗的时候 ,如果出现这些症状之中的任何一个，立刻停止药物治疗而且打电话给你的医生。

可能机制

（图）耳毒性药物

1．选择性内耳毛细胞中毒学说：全身或局部用药，药物均可达内耳淋巴液，高浓度药物蓄积可使内耳感觉毛细胞中毒受损。而肾脏损害，则此类药物自内耳液排出更加缓慢而加重中毒。

2．单一通路屏障学说：血迷路屏障是保证内耳特殊功能所必需的重要系统，而高度的耳毒性药物蓄积于内耳淋巴液中，就损害此屏障，导致毛细胞损害。

3．抑制蛋白合成学说：耳毒性的生化机制是蛋白质合成障碍，毛细胞内出现错码的蛋白分子，因而使毛细胞发生损害，又称蛋白质错构学说。

4．变态反应学说：认为耳毒性的产生主要是机体敏感性和过敏反应所致，其次才是药物过量所致中毒反应。有人认为这种个体差异和易感性常表现有家族遗传性。有研究表明，这类患者及其母系亲属的线粒体脱氧核糖核酸（mtDNA）第1555碱基的腺嘌呤A被鸟嘌呤G所替代，即存在mtDNA A-G等突变，因而这些患者即使用常规剂量或极小剂量的氨基糖苷类药物即可发生耳毒性反应。

5．干扰细胞代谢学说：耳毒性药物可作用于ATP酶系统，使之内耳淋巴液离子含量改变（钾离子减少、钠离子增多），因而损害内耳结构，造成功能障碍。

药物

（图）耳毒性药物

1、水杨酸盐 - 阿斯匹林和包含阿斯匹林的药物产品；毒效通常在平均每天6-8粒药丸的服用量后出现；毒效是可逆的，一经药物治疗被停止便消失。

2、非类固醇消炎类药物（NSAIDS）： Advil, Aleve, Anaprox, Clinoril, Feldene, Indocin（氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸）, Lodine, Motrin, Nalfon, Naprosyn, Nuprin, Poradol,毒效通常在平均每天6-8粒药丸的服用量后出现；毒效是可逆的，一经药物治疗被停止便消失。

3、抗生素 -氨基甘油配糖类抗生素，红霉素 , 万古霉素。氨基甘油配糖类抗生素- 链霉素、卡拉霉素、新霉素、庆大霉素、托普霉素，氨基羟丁基卡那霉素A(即：抗菌素BBK8)、内醍尔霉素。

在病人有生命危险时而需做静脉注射时，这些药物是具有耳毒性的。通常会对病人的血液水平做监控以免受到耳毒性的侵袭。

听力下降包括这些抗生素、新霉素和庆大霉素，但它们并没有被人们证明是具有耳毒性的。红霉素- 红霉素 (抗生素)里的EES ，Eryc ，E-霉素，Ilosone ，Pediazole 和红霉素新的变种抗生素 -- Biaxin,Zithromax 红霉素当在每24小时 2-4 克的静脉药量滴注的时候会产生耳毒性。尤其是患者有肾脏方面的疾患时毒性更大。平常的红霉素平均每24小时的口服药量不足以造成耳毒性。并没有关于红霉素的新型延伸药物在口服剂量和较低剂量的静脉注射时会导致耳毒性的重要记载。

（图）耳毒性药物

万古霉素-万霉素：这种抗生素的使用方式类似于抗生素，也就是说对有生命危险的病人进行静脉注射时使用万古霉素时也许会发生耳毒性反应。而万古霉素通常和抗生素一起使用，这就增加了耳毒性耳聋发生的可能性。

4、利尿剂 - Lasix ， Edecrin,Bumex 。当这些药物被用于治疗急性肾炎或者急性高血压而座静脉注射的时候，它们是具有耳毒性的。但是鲜有这些药物在治疗慢性肾病而被病人高剂量口服时产生耳毒性的相关报告。

5、化疗药剂- Cisplatin, Nitrogen Mustard（氮芥末）, Vincristine 。当作为癌症的治疗药物时，这些化疗药剂是耳毒性的。但能藉由维持血液中的药物水平和实施持续性听力敏度图而使耳毒性危害减到最少。但如果癌症患者同时服用了抗生素或者利尿剂那么耳毒性危害将会增加。

6、奎宁-Aralen，Atabrine(为疟疾的治疗)，Legatrin,Q- Vel 肌肉放松(为夜晚抽筋的治疗)

奎宁带来的耳毒性类似于阿司匹林，而且毒效通常是可逆的：一经药物治疗被停止毒性会在停止服用药物后消失。

正如你对你的身体健康负有全责，你必须保护你现在的听力或者保护你现在残余的听力。了解这些耳毒性药物和它们可能造成的危害是对自己很好保护。

影响

1．与强利尿药（如呋喃苯胺酸、利尿酸等）联合应用可加强耳毒性。

2．与其他耳毒性的药物（如红霉素等）联合应用可加强耳毒性。

3．与有肾毒性药物（如头孢菌素类）联合应用可加强耳毒性。

4．与肌松剂或有此种作用的药物（如安定等）合用，可使神经-肌肉阻滞作用加强。

5． 本类药与碱性药（如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合应用，抗菌效能可能增强，但毒性也相应增强。

6． 青霉素与氨基糖苷类药物联合应用可对耐药肺炎球菌、草绿色链球菌及部分肠球菌有

注意事项

1．氨基糖苷类药物是一类毒性较强的药物，不宜用作轻、中度感染和门诊一线用药。

2．本药可通过胎盘进入胎儿循环，从而引起先天性耳聋，孕妇应避免用药。

3．老年患者肾功能减退，应采取较小治疗量。

4．对新生儿和婴幼儿应慎用，因为药物在其内耳停留时间更长。

5． 疗程不宜超过2周，应用时应监测听力、尿常规及肾功能、前庭功能，有条件的应监测血药浓度。

6． 出现耳源性毒性反应，应立即停药，可应用血管扩张剂、能量合剂、多种维生素和钙剂等治疗。