甘露醇

甘露醇是一种己六醇，因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故更广泛用于醒酒药、口中清凉剂等咀嚼片的制造，其颗粒型专作直接压片的赋形剂。甘露醇是一种高渗性的组织脱水剂，临床上广泛应用于治疗脑水肿，预防急性肾衰，治疗青光眼，加速毒物及药物从肾脏的排泄。[1]

基本概述

注射液：为无色的澄明液体。

规格：

（1）50ml：10g；

（2）100ml：20g；

（3）250ml：50g；

（4）3000ml：150g

贮藏：遮光，密闭保存。

密度：1.52

熔点：167-170 ºC

沸点：295 ºC

溶解性：可溶

化学性质

本品为白色结晶性粉末；无臭，味甜。在水中易溶，在乙醇、乙醚中几乎不溶。熔点166-170℃。沸点290-295℃。在无菌溶液中较稳定，不易被空气中的氧所氧化。

注射液为甘露醇的灭菌水溶液，为无色澄明液体。

甘露醇为多醇糖，5.07%水溶液与血清渗透压相等。其高渗溶液有脱水和利尿效果。口服后在肠道吸收很少。静脉注射主要分布在细胞外液。在体内仅有一小部分在肝内变为糖原，大部分不变化而从尿中排出。静注或静滴10min开始有利尿作用，2-3h达高峰，维持6-8h。脱水降低颅内压15min内显效，持续3-8h，降低眼内压30-60min显效，持续4-6h。

在自然界中，海藻、海带中甘露醇含量较高，海藻洗下的洗液中含量可达2%，海带的洗液约含1.5%。

生产方法

提取法

浸泡、碱炼、酸化：在洗藻池中放约2-3t自来水，投入120kg海藻，至藻体膨胀后，仔细地把海藻上的甘露醇洗入水中，洗净的海藻供提取海藻酸钠用。洗液再洗第二批海藻，如此约洗四批。

将上述洗液加300g/L（30%）氢氧化钠液，Ph10-11，静置8h，待褐藻糖液、淀粉及其他有机黏性物充分凝聚沉淀。虹吸上清液，用硫酸（1:1）酸化，调节为pH6-7，进一步除胶状物，得中性清液。海藻或海带[自来水]→洗液[NaOH]→[pH10-11， 8h]上清液[H2SO4]→[pH6-7]中性清液。

浓缩、醇洗：将上述中性清液用直火或蒸气加热至沸腾蒸发，温度110-115℃，大量氯化钠沉淀，不断将盐类与胶污物捞出，直至呈浓缩液，取小样倒地上，稍冷却应凝固，此时放料，含甘露醇30%以上，水分约含10%。将浓缩液冷至60-70℃，趁热加95%乙醇（2：1），不断搅拌，渐渐冷至室温后，离心甩干除去胶质，得灰白色松散物。

中性清液[110-115℃]→浓缩液[乙醇]→[60-70℃]松散物 提取 称取松散物，装入备有回流冷凝管的提取锅内，加8倍量的94%乙醇，搅拌，缓慢加热，沸腾回流30min出料，流水冷却8h，放置一昼夜，离心甩干，得白色松散甘露醇粗品，含甘露醇70%-80%。同上操作，乙醇重结晶1次，得工业用甘露醇，含量90%以上，Cl-含量<0.5%。

松散物[94%乙醇]→[回流30min， 冷却8h]粗制甘露醇 精制 取工业用甘露醇加蒸馏水加热溶解，再加入1/10-1/8药用活性炭，不断搅拌，80℃保温半小时，趁热过滤，少许水洗活性炭2次，合并洗滤液，浓缩至甘露醇达70%时，如有浑浊，重新过滤。在搅拌下冷却至室温，结晶，抽滤，洗涤结晶，抽滤至于，得结晶甘露醇。

粗制甘露醇[蒸馏水，活性炭]→[80℃， 30min]浓缩滤液→结晶甘露醇 干燥 上述结晶甘露醇，经检验Cl-合格后(Cl-<0.007%)，用蒸汽在105-110℃干燥，经常翻动，4h取出，为药用甘露醇成品。含量98%-102%，熔点166-168℃，[α]20D+23°-+24°

结晶甘露醇[105-110℃， 4h]→药用甘露醇成品

注射液的制备：甘露醇成品按剂量溶于注射用水成溶液，经灭菌等得甘露醇注射液。

甘露醇成品[注射用水]→甘露醇注射液 

直接发酵法

选育菌种 将Aspergillus Oryzae3.409菌种，移植于盛有10ml斜面培养基（麦芽汁中加入2.1%琼脂）试管中在31℃培养4d。得斜面菌种。

菌种保藏系用低温保藏法，置斜面菌种于4℃冰箱中，保存2-3个月传代一次，使用前需要重新转接培养活化，以保证发酵。

米曲霉素[菌株斜面培养基]→[31℃， 4d]斜面菌种 。

种子培养：取培养4d的菌种麦芽汁斜面2支，移植于17.5L种子培养基中。种子培养基的配制：硝酸钠0.3%，磷酸二氢钾0.1%，硫酸镁0.05%，氯化钾0.05%，硫酸亚铁0.001%，玉米浆0.5%，淀粉水解糖2%，玉米粉2%，初pH6-7。通气量1：0.5V/(V·min)，温度31℃±1℃，350r/min搅拌，罐压98.1kPa（1kgf/cm2）培养20-24h，得种子培养液。

斜面菌种[种子培养基]→[pH6-7， 31℃， 20-24h]种子培养液

发酵：发酵培养基的配制：硝酸钠0.3%，磷酸二氢钾0.1%，硫酸镁0.05%，硫酸亚铁0.001%，玉米浆3%，玉米粉3.5%，淀粉水解糖12.5%，初pH6-7。

取350L发酵培养基放人600L的发酵缸中，以146.15kPa（1.5kgf/cm2），蒸气灭菌30min，移入种子培养液，接种量5%，罐压98.1kPa(1kgf/cm2)，通气量 1：0.3V/（V·min），发酵培养20h后，改为1：0.4V/（V·min），温度30-32℃，搅拌230r/min，发酵周期4-5d。为防止产生泡沫，在配料时加豆油200ml。所得发酵液中含甘露醇5%以上，转化率40%。

种子培养液[蒸气]→[pH6-7， 30-32℃， 4-5d]发酵液

凝固蛋白、浓缩、结晶、脱色、脱盐 将发酵液加热100℃，5min，加1%活性炭80-85℃，30min，过滤或甩干，得澄清液。再将澄清滤液在50-60℃真空浓缩至31°Be，在室温下放置24h，甩干得甘露醇结晶。把结晶溶于0.7倍水中，加活性炭2%，70℃加热30min脱色，过滤。滤液通过717强碱性阴离子交换树脂（OH-型）和强酸性阳离子交换树脂（H+型）2:1混合床树脂进行脱盐，检查流出液无氯离子反应。

发酵液[1%活性炭]→[100℃， 5min; 80-85℃， 30min]澄清滤液[55-60℃]→[减压]粗制品[水，2%活性炭]→[70℃，30min]滤液[阴阳混合床树脂]→流出液

浓缩、结晶、烘干 流出液用蒸气在55-60℃，80kPa（600mmHg）减压浓缩至25°Be，浓缩液放冷至室温24h结晶，甩干，置105-110℃烘干，粉碎得药用成品，收率60%，含量98.83%-100.9%。

流出液[55-60℃]→[减压]浓缩液[室温]→[24h]结晶[105-110℃]→原料药

制剂：取适量注射用水，加热至90℃左右，按20%含量称取甘露醇，使之溶解，加活性炭水浴加热5min脱色，布氏漏斗过滤，再补加注射用水至全量。测定含量及pH合格后，用G3垂熔玻璃滤球滤至澄明，分装于50ml、100ml或250ml的安瓿或输液瓶中，以98.1kPa（1kgf/cm2）热压蒸气灭菌40min，得甘露醇注射液。

药物分析

方法名称：甘露醇原料药—甘露醇的测定—氧化还原滴定法

应用范围：本方法采用滴定法测定甘露醇原料药中甘露醇的含量。

本方法适用于甘露醇原料药。

方法原理： 供试品加水稀释后取适量置碘瓶中，加高碘酸钠溶液后，再加碘化钾试液，用硫代硫酸钠滴定液滴定，近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，根据滴定液使用量，计算甘露醇的含量。

试剂：

1. 高碘酸钠溶液

2. 碘化钾

3. 碘化钾试液

4. 硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）

5. 淀粉指示液

6. 稀硫酸

7. 基准重铬酸钾

仪器设备：

试样制备：1. 高碘酸钠溶液

取硫酸溶液（1→20）90ml与高碘酸钠溶液（2.3→1000）110mL混合制成。

2. 碘化钾试液

取碘化钾16.5g，加水使溶解成100mL，本液应临用新制。

3. 硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）

配制：取硫代硫酸钠26g与无水碳酸钠0.20g，加新沸过的冷水适量使溶解成1000mL，摇匀，放置1个月后滤过。

标定：取在120℃干燥至恒重的基准重铬酸钾0.15g，精密称定，置碘瓶中，加水50mL使溶解，加碘化钾2.0g，轻轻振摇使溶解，加稀硫酸40mL，摇匀，密塞，在暗处放置10分钟后，加水250mL稀释，用本液滴定至近终点时，加淀粉指示液3mL，继续滴定至蓝色消失而显亮绿色，并将滴定结果用空白试验校正。

每1mL硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于4.903mg的重铬酸钾。根据本液的消耗量与重铬酸钾的取用量，算出本液的浓度。室温在25℃以上时，应将反应液及稀释用水降温至约20℃。

硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）可取硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）临用前加新沸过的冷水稀释制成。

4. 淀粉指示液

取可溶性淀粉0.5g，加水5mL搅匀后，缓缓倾入100mL沸水中，随加随搅拌，继续煮沸2分钟，放冷，倾取上层清液，即得，本液应临用新制。

5. 稀硫酸

取硫酸57mL，加水稀释至1000mL。

操作步骤：精密称取供试品约0.2g，置250mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10mL，置碘瓶中，精密加高碘酸钠溶液50mL，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10mL，密塞，放置5分钟，用硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液1mL，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）相当于0.9109mg的C6H14O6。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，一部，p.71。

食品工业应用

甘露醇在糖及糖醇中的吸水性最小，并具有爽口的甜味，用于麦芽糖、口香糖、年糕等食品的防粘，以及作为一般糕点的防粘粉，也可用作糖尿病患者用食品、健美食品等低热值、低糖的甜味剂，每天食量若予见可能超过20g时，则在标签上要注明“过度消费可产生轻泻作用”。

化学工业应用

以甘露醇为起始剂与氧化丙烯及KOH催化剂作用下，100～150℃加压而制成的聚甘露醇-氧化丙烯醚广泛应用于塑料行业中，以聚甘露醇-氧化丙烯醚为基的硬质聚氨酯泡沫塑料耐油性、耐热氧化性以及尺寸稳定性均较好，耐热度更是高达180℃。在精细化工行业中，由硬脂酸与甘露醇在碱性催化剂存在下酯化反应制得硬脂酸甘露醇酯用途广泛：

作为食品乳化剂、分散剂可广泛用于糕点、糖果、饮料等，同时亦作涂料、纺织、日化及医药等工业的乳化剂和分散剂。聚氧丙烯甘露醇二油酸酯（商品名：AtlasG-2800）也是一种良好的湿润剂和乳化剂。

此外，甘露醇还用于制松香酸酯及人造甘油树脂、炸药、雷管（硝化甘露醇），在塑料工业中用作聚氯乙烯的增塑剂，在化妆品中作保湿剂等。在化学分析中用于硼的测定。生物检测上用作细菌培养剂等。

医药工业应用

作片剂的填充剂：甘露醇常用作片剂的填充剂（10%～90%），由于它无吸湿性，所以用于水份敏感的药物压片特别有价值，其颗粒易干燥。

作直接压片的赋形剂和咀嚼片的矫味剂：露醇因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故更广泛用于醒酒药、口中清凉剂等咀嚼片的制造，其颗粒型专作直接压片的赋形剂。甘露醇可用作硝酸甘油片的基料。

作干冻针剂的载体：在干冻针剂中，甘露醇可作载体（20%～90%）。

作降压剂、利尿剂、脱水剂：甘露醇注射液（InjectioMannitou）作为高渗降压药，是临床抢救特别是脑部疾患抢救常用的一种药，具有降低颅内压药物所要求的降压快疗效准确的特点。甘露醇进入体内后能提高血浆渗透压，使组织脱水，可降低颅内压和眼内压，从肾小球滤过后，不易被肾上球重吸收，使尿渗透压增高，带出大量水份而脱水，用于颅脑外伤、脑瘤、脑组织缺氧引起的水肿，大面积烧伤后引起的水肿，肾功能衰竭引起的腹水青光眼。并可防治早期急性肾功能不全。

制硝甘露醇的原料：硝甘露醇（MannitolHexanitrate），抗心绞痛药，分子式C6H8N6O18，学名六硝基石旋甘露糖醇。制法：将100g右旋甘露醇加入到400mL硝酸中，在25～30℃下，加入2L硝酸，将沉淀过滤，用50%硫酰冼涤，再加入1L含3mol/L3-氯-1，2-环氧丙烷的乙醇溶液，搅拌3h，可制得本品。

制甘露醇烟酸酯的原料：

甘露醇烟酸酯（MannitolNicotinas），降血脂及周围血管扩张药。制法：以烟酸经酰氯化得烟酸酰氯，再与甘露醇缩合而成。

制二溴甘露糖醇的原料：二溴甘露糖醇，抗肿瘤药。由甘露醇与氢溴酸反应制得。

其它用途

甘露醇（约7%）经常用来防止制酸剂氢氧化铝悬浮液的增稠，亦有建议将它用作软胶囊的增塑料。颗粒甘露醇流动性好，加入到其它不易流动的物质内，可改进其流动性，但加入量不能超过其他物质浓度25%（重量）。 

甘露醇注射液

不良反应

（1）水和电解质紊乱最为常见。

①快速大量静注甘露醇可引起体内甘露醇积聚，血容量迅速大量增多（尤其是急、慢性肾功能衰竭时），导致心力衰竭（尤其有心功能损害时），稀释性低钠血症，偶可致高钾血症；

②不适当的过度利尿导致血容量减少，加重少尿；

③大量细胞内液转移至细胞外可致组织脱水，并可引起中枢神经系统症状。

（2）寒战、发热。

（3）排尿困难。

（4）血栓性静脉炎。

（5）甘露醇外渗可致组织水肿、皮肤坏死。

（6）过敏引起皮疹、荨麻疹、呼吸困难、过敏性休克。

（7）头晕、视力模糊。

（8）高渗引起口渴。

（9）渗透性肾病(或称甘露醇肾病〉，主要见于大剂量快速静脉滴注时。其机理尚未完全阐明，可能与甘露醇引起肾小管液渗透压上升过高，导致肾小管上皮细胞损伤。病理表现为肾小管上皮细胞肿胀，空泡形成。临床上出现尿量减少，甚至急性肾功能衰竭。渗透性肾病常见于老年肾血流量减少及低钠、脱水患者。

禁忌症

①已确诊为急性肾小管坏死的无尿患者，包括对试用甘露醇无反应者，因甘露醇积聚引起血容量增多，加重心脏负担；

②严重失水者；

③颅内活动性出血者，因扩容加重出血，但颅内手术时除外；

④急性肺水肿，或严重肺瘀血。

注意事项

（1）除作肠道准备用，均应静脉内给药。

（2）甘露醇遇冷易结晶，故应用前应仔细检查，如有结晶，可置热水中或用力振荡待结晶完全溶解后再使用。当甘露醇浓度高于15%时，应使用有过滤器的输液器。

（3）根据病情选择合适的浓度，避免不必要地使用高浓度和大剂量。

（4）使用低浓度和含氯化钠溶液的甘露醇能降低过度脱水和电解质紊乱的发生机会。

（5）用于治疗水杨酸盐或巴比妥类药物中毒时，应合用碳酸氢钠以碱化尿液。

（6）下列情况慎用：

①明显心肺功能损害者，因本药所致的突然血容量增多可引起充血性心力衰竭；

②高钾血症或低钠血症；

③低血容量，应用后可因利尿而加重病情，或使原来低血容量情况被暂时性扩容所掩盖；

④严重肾功能衰竭而排泄减少使本药在体内积聚，引起血容量明显增加，加重心脏负荷，诱发或加重心力衰竭；

⑤对甘露醇不能耐受者。

（7）给大剂量甘露醇不出现利尿反应，可使血浆渗透浓度显著升高，故应警惕血高渗发生。

（8）随访检查：①血压；②肾功能；③血电解质浓度，尤其是Na+和K+；④尿量。

孕妇及哺乳期妇女用药

甘露醇能透过胎盘屏障。孕妇慎用。

老年患者用药

老年人应用本药较易出现肾损害，且随年龄增长，发生肾损害的机会增多。适当控制用量。

药物相互作用

（1）可增加洋地黄毒性作用，与低钾血症有关。

（2）增加利尿药及碳酸酐酶抑制剂的利尿和降眼内压作用，与这些药物合并时应调整剂量。

（1）组织脱水作用。提高血浆渗透压，导致组织内（包括眼、脑、脑脊液等）水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低眼内压、颅内压和脑脊液容量及其压力。1g甘露醇可产生渗透浓度为5.5mOsm，注射100g甘露醇可使2000ml细胞内水转移至细胞外，尿钠排泄50g。

（2）利尿作用。甘露醇的利尿作用机制分两个方面：

①甘露醇增加血容量，并促进前列腺素I2分泌，从而扩张肾血管，增加肾血流量包括肾髓质血流量。肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管压升高，皮质肾小球滤过率升高。

②本药自肾小球滤过后极少（<10%）由肾小管重吸收，故可提高肾小管内液渗透浓度，减少肾小管对水及Na+、Cl－、K+、Ca2+、Mg2+和其他溶质的重吸收。过去认为本药主要作用于近端小管，但经穿刺动物实验发现，应用大剂量甘露醇后，通过近端小管的水和Na+仅分别增多10%～20%和4 %～5%；而到达远端小管的水和Na+则分别增加40%和25%，提示亨氏袢重吸收水和Na+减少在甘露醇利尿作用中占重要地位。

此可能是由于肾髓质血流量增加，髓质内尿素和Na+流失增多，从而破坏了髓质渗透压梯度差。由于输注甘露醇后肾小管液流量增加，当某些药物和毒物中毒时，这些物质在肾小管内浓度下降，对肾脏毒性减小，而且经肾脏排泄加快。

药代动力学

甘露醇口服吸收很少。静脉注射后迅速进入细胞外液而不进入细胞内。但当血甘露醇浓度很高或存在酸中毒时，甘露醇可通过血脑屏障，并引起颅内压反跳。利尿作用于静注后1小时出现，维持3小时。

降低眼内压和颅内压作用于静注后15分钟内出现，达峰时间为30～60分钟，维持3～8小时。本药可由肝脏生成糖原，但由于静脉注射后迅速经肾脏排泄，故一般情况下经肝脏代谢的量很少。本药T1/2为100分钟，当存在急性肾功能衰竭时可延长至6小时。肾功能正常时，静脉注射甘露醇100g，3小时内80%经肾脏排出。

实际应用

食品工业

甘露醇在糖及糖醇中的吸水性最小，并具有爽口的甜味，用于麦芽糖、口香糖、年糕等食品的防粘，以及作为一般糕点的防粘粉，也可用作糖尿病患者用食品、健美食品等低热值、低糖的甜味剂，每天食量若予见可能超过20g时，则在标签上要注明“过度消费可产生轻泻作用”。

化学工业

以甘露醇为起始剂与氧化丙烯及KOH催化剂作用下，100～150℃加压而制成的聚甘露醇-氧化丙烯醚广泛应用于塑料行业中，以聚甘露醇-氧化丙烯醚为基的硬质聚氨酯泡沫塑料耐油性、耐热氧化性以及尺寸稳定性均较好，耐热度更是高达180℃。在精细化工行业中，由硬脂酸与甘露醇在碱性催化剂存在下酯化反应制得硬脂酸甘露醇酯用途广泛：作为食品乳化剂、分散剂可广泛用于糕

甘露醇注射液点、糖果、饮料等，同时亦作涂料、纺织、日化及医药等工业的乳化剂和分散剂。聚氧丙烯甘露醇二油酸酯(商品名：Atlas G-2800)也是一种良好的湿润剂和乳化剂。此外，甘露醇还用于制松香酸酯及人造甘油树脂、炸药、雷管(硝化甘露醇)，在塑料工业中用作聚氯乙烯的增塑剂，在化妆品中作保湿剂等。在化学分析中用于硼的测定。生物检测上用作细菌培养剂等。

医药工业

作片剂的填充剂甘露醇常用作片剂的填充剂(10%～90%)，由于它无吸湿性，所以用于水份敏感的药物压片特别有价值，其颗粒易干燥。作直接压片的赋形剂和咀嚼片的矫味剂甘露醇因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故更广泛用于醒酒药、口中清凉剂等咀嚼片的制造，其颗粒型专作直接压片的赋形剂。甘露醇可用作硝酸甘油片的基料。

作干冻针剂的载体在冻干针剂中，甘露醇可作载体(20%～90%)。

作降压剂、利尿剂、脱水剂甘露醇注射液(Injectio Mannitou)作为高渗降压药，是临床抢救特别是脑部疾患抢救常用的一种药，具有降低颅内压药物所要求的降压快疗效准确的特点。

甘露醇进入体内后能提高血浆渗透压，使组织脱水，可降低颅内压和眼内压，从肾小球滤过后，不易被肾上球重吸收，使尿渗透压增高，带出大量水份而脱水，用于颅脑外伤、脑瘤、脑组织缺氧引起的水肿，大面积烧伤后引起的水肿，肾功能衰竭引起的腹水青光眼。并可防治早期急性肾功能不全。

制硝甘露醇的原料

硝甘露醇(Mannitol Hexanitrate)，抗药心绞痛，分子式C6H8N6O18，学名六硝基石旋甘露糖醇。制法：将100g右旋甘露醇加入到400mL硝酸中，在25～30℃下，加入2L硝酸，将沉淀过滤，用50%硫酰洗涤，再加入1L含3mol/L 3-氯-1，2-环氧丙烷的乙醇溶液，搅拌3h，可制得本甘露醇品。

其它用途

甘露醇(约7%)经常用来防止制酸剂氢氧化铝悬浮液的增稠，亦有建议将它用作软胶囊的增塑料。颗粒甘露醇流动性好，加入到其它不易流动的物质内，可改进其流动性，但加入量不能超过其他物质浓度25%(重量)。

发展状况

目前世界甘露醇年产量约为1.7万t，年总需求量约为2.0～2.5万t，缺口3000～8000t，中国年生产能力约为5000t，能力在300t以上的厂家约有8家，年产量3500t左右，中国国内需求量约为3000t，主要用于医药方面，其余用于出口，1995年出口量达1600t，近年则维持在500～700t，出口量未能持续增长与内需有所增加和亚洲金融危机的影响等因素有关，随着甘露醇应用领域的不断拓宽和金融危机的消退，今后几年甘露醇的需求量会有较大的增长，发展前景很乐观。