血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP）为一种罕见的微血管血栓-出血综合征，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害（如肾脏、中枢神经系统等）为特征。这是一组由于微循环中形成了血小板血栓，血小板数因大量消耗而减少所形成的紫癜。由于小动脉与微血管的栓死，导致器官缺血性功能障碍乃至梗死，对微循环依赖性强的器官（脑、肾等）最易出现症状。

简介

血小板减少性紫癜是可以在血液内科经常看到的一种疾病，根据发生原因不同可以分为特发性血小板减少性紫癜、感染性血小板减少性紫癜以及血栓性血小板减少性紫癜等等。血栓性血小板减少性紫癜，一般主要可能跟患者体内血栓形成有关。

血小板减少性紫癜的患者可能会出现一系列症状，主要包括以下几种：

第一，患者可能会出现一些口腔出血、牙龈出血、鼻腔出血、眼底出血、颅内出血等症状。

第二，患者可能会出现一些皮肤粘膜出血的症状，表现为瘀点、瘀斑、紫癜等等。

流行病学

血栓性血小板减少性紫癜的发病率较低，每年约1∶100万。但统计表明，中国的病例数在增加，已报道500例以上；国外仅美国每年的发病数也在500～1000例，如果加上某些不典型的病人则数量还要增多。病人以女性为多，20～60岁，没有地域或种族的差异。之前TTP预后差，病程短，不及时治疗病死率80～90%，随着血浆置换的临床应用，预后大大改观，病死率降至10～20%。

病因：

TTP的病因尚未完全阐明。多数病人无诱因可寻，称为原发性。少数病人可有遗传、免疫异常、感染、妊娠或用药史等背景，如继发于药物过敏（抗生素如青霉素类、磺胺药、碘、苯妥英钠、氯喹、阿司匹林、非那西丁、普鲁卡因胺、口服避孕药等）；中毒（CO、染料、漆、蜂和狗咬等）；感染（细菌、立克次体、呼吸道及肠道病毒、流感、单纯疱疹CoxakieB、支原体肺炎属等）；免疫性疾病（如类风湿性关节炎、脊柱炎、SLE多动脉炎舍格伦综合征）；妊娠后期肿瘤化疗（丝裂霉素多见）、环孢素A，服用雌激素及孕酮、注射疫苗等报道HIV感染相关的TTP，伴有严重贫血和血小板减少，以及轻度肾功能不全。

并发症

可并发严重的溶血性贫血；极少数由于肾皮质缺血坏死而出现少尿、尿闭和急性肾功能衰竭。心脏的血栓可引起心肌梗死、累及心脏传导系统可导致严重的心律失常、心跳骤停而死亡等。1958年Amorosi和Vltman总结了该病临床的五大特征，即血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、中枢神经系统症状、发热以及肾脏损害，并称之为TTP五联征，仅有前三大特征的称为三联征。

发病机制

关于TTP的发病机制尚无定论，过去有人认为可能起自内皮细胞受损，促进血小板在血管内聚集而形成血栓。这一主张的支持者逐渐减少。较流行的学说为血小板聚集能力过强，形成血小板栓子，黏附于血管内皮，引起其继发性改变，可能的发病机制主要有：

一、小血管病变

在有明显病变的毛细血管中，电镜下可见内皮有血栓形成前病理变化，由于微循环中发生病变，故可引起微血管病性红细胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病变较广泛，则可导致血小板减少，文献报告TTP可伴发盘形或系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、多发性结节性动脉炎等，这些疾病的特点都有一定程度的血管炎病变。

二、弥散性血管内凝血（DIC）

血栓性血小板减少性紫癜主要病理变化为微循环中有血栓形成，有人认为血栓性血小板减少性紫癜的本质是DIC。Takahashi等检测了10例急性TTP患者的血浆凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）和纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物（PAP）。病人的TAT和PAP值均高于正常对照，但两者之间未见相关性。5例患者缓解后，其PAP和TAT值均明显下降，但其他止凝血指标未见异常。

三、前列环素（PGI2）

合成减少或血浆中缺乏某些防止PGI2降解的因子。约60%的TTP患者用全血或血浆可以获得缓解，若用5%白蛋白治疗则病情恶化。经研究，患者PGI2生成正常，但其降解速度加速，提示正常血浆中有一种能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于白蛋白中。此因子的半衰期为2周，它能延长PGI2的生物活性其缺乏可导致PGI2减少，伴发微血管血栓形成。Hensby等（1979）报道TTP患者血浆中6酮-PGF1a减少，进一步证实这一学说。

四、免疫学说

有人认为在血栓性血小板减少性紫癜中所见到的血管病变系免疫损伤所致，用3H脯氨酸标记内皮细胞，用TTP患者的血浆孵育可使内皮细胞杀伤42%，对照组仅8.6%此外用TTP血清中的IgG可使内皮细胞杀死率达70%，而对照组仅16.8%

临床表现

起病往往急骤，典型病例有发热、乏力、虚弱、少数起病较缓慢，有肌肉和关节痛等前驱症状，以后迅速出现其他症状。也有以胸膜炎、雷诺现象、妇女阴道流血为最初主诉。

1、典型的临床表现主要有下列特点

（1）血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，表现为淤点、淤斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血，其程度视血小板减少程度而不一。

（2）微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大，少数情况下有Raynaud现象。

（3）神经精神症状：典型病例的临床表现首先见于神经系统，其严重程度常决定血栓性血小板减少性紫癜的预后Silverstein所报道的168例中151例有神经系统症状（占90%），其特点为症状变化不定，初期为一过性，50%可改善，可以反复发作。患者均有不同程度的意识紊乱，30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。神经系统表现的多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一。这些表现与脑循环障碍有关。

（4）肾脏损害：肉眼血尿不常见。重者最终发生急性肾功能衰竭。

（5）发热：90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。其原因不明，可能与下列因素有关：①继发感染，但血培养结果阴性；②下丘脑体温调节功能紊乱；③组织坏死；④溶血产物的释放；⑤抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热原。

（6）其他：心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，可并发心力衰竭或猝死，心电图示复极异常或各种心律失常，尸解为急性心肌梗死。亦有报道肺功能不全表现，认为由于肺小血管受累所致。

2、分型

（1）急性型：多见进展迅速，呈爆发性，7～14天出现症状。约有75%的患者在发病后3个月内死亡。常见死亡原因为出血，脑血管意外，或心肺肾功能衰竭。

①慢性型：少见，缓解和恶化相继发生，病程可持续数月或数年。

②反复发作型：由于治疗进展，可反复发作1～5次，存活平均9个月～12年，中位存活期5.1年。

③先天型：有同卵双胎发生TTP。

（2）继发型：妊娠并发TTP，大多数发生于子痫、先兆子痫或先兆子痫之前也可发生在生产后第1周，发病机制可能与循环免疫复合物增高有关。文献报道一组151例TTP其中23例同时存在SLE。另有报道自身免疫性溶血性贫血最终发生TTP，免疫性全血细胞减少症同时发生TTP，也有ITP间隔4个月后发生TTP肿瘤可引起TTP，如淋巴瘤，可在2～6个月后发生TTP。

诊断

一、诊断标准和依据

张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》一书中根据中国外有关文献拟订的诊断标准如下

（一）主要诊断依据

（1）微血管病性溶血性贫血：

①贫血多为正细胞正色素性中、重度贫血。

②微血管病性溶血。

黄疸，深色尿，尿胆红素阴性，偶有高血红蛋白血症，高血红蛋白尿症与含铁血黄素尿症。血片中破碎红细胞＞2%，偶见有核红细胞。网织红细胞计数升高。骨髓红系高度增生,粒/红比下降。高胆红血素血症，以间接胆红素为主。血浆结合珠蛋白（haptoglobin）、血红素结合蛋白（hemopexin）减少，乳酸脱氢酶升高。

（2）血小板减少与出血倾向：

①血小板计数常明显降低，血片中可见巨大血小板。

②皮肤和(或)其他部位出血。

③骨髓中巨核细胞数正常或增多，可伴成熟障碍。

④血小板寿命缩短。

（3）神经精神异常：

可出现头痛，性格改变，精神错乱，神志异常，语言、感觉与运动障碍、抽搐，木僵，阳性病理反射等，且常有一过性、反复性、多样性与多变性特征。

以上3项同时存在称为三联征。

（4）肾脏损害：表现为实验室检查异常，如蛋白尿，尿中出现红细胞、白细胞与管型、血尿素氮、肌酐升高等，严重者可见肾病综合征或肾功能衰竭。

（5）发热：多为低、中度。

（二）辅助诊断根据

组织病理学检查可作为诊断TTP的辅助条件。取材部位包括皮肤、牙龈、骨髓、淋巴结、肌肉、肾、脾、肺等。异常表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓，PAS染色阳性。此外，尚有血管内皮细胞增生，内皮下“透明样”物质沉积，小动脉周围纤维化。栓塞局部可有坏死，但无炎性细胞浸润或炎性反应。分型有以下几种。

（1）根据病程分型

①急性：起病快，治愈后至少6个月内不复发。

②慢性：不能彻底治愈，病程长期迁延。

③复发性：治愈后6个月内复发者。在1个月内复发为近期复发，1个月后复发为晚期复发。

慢性与复发性病例约占病例总数7.5%。

（2）根据病因分型

①特发性：无特殊病因可寻，多数病例属此型。

②继发性：有特定病因可寻，如妊娠、感染癌症、药物等。

（三）诊断评析

（1）典型的TTP具备五联征：但不少学者认为只要具备微血管病性溶血性贫血，血小板减少和神经精神异常三联征就可诊断TTP，甚至有学者认为鉴于血栓性血小板减少性紫癜预后凶险，如具备微血管病性溶血性贫血和血小板减少，在排除了DIC等血栓性微血管病后，即应考虑血栓性血小板减少性紫癜，并尽快开始治疗。

（2）TTP缺乏特异性实验诊断指标：只能综合临床表现和实验室检查所见，并除外其他血栓性微血管病后，才能做出诊断。在临床表现中，神经精神异常最具诊断意义，但其表现多样，且可为一过性需仔细了解。

（3）诊断TTP时：应注意查找各种诱发因素，如感染、药物、免疫功能异常等，随着各类新药的不断问世，药物诱发TTP的报道逐渐增多，而且有些理论上可以用来治疗TTP的药物，如噻氯匹定，也被证实可诱发TTP，应格外予以警惕。

（四）鉴别诊断

1、弥散性血管内凝血（DIC）

该病患者没有严重的溶血性贫血和一过性多变性的神经精神症状，却有严重出血、血小板减少、凝血因子减少、继发性纤维蛋白溶解的证据，蛋白C测定明显降低，组织因子抗原明显增高TTP血小板减少外，有破碎红细胞，凝血因子一般并不减少，蛋白C测定正常，FDP不增高或轻度增高，3P阴性，组织因子抗原轻度下降，治疗后1个月不明显升高，而其抑制物（TFPI）明显升高，但有时TTP和DIC的鉴别较困难。

2、Evans综合征

自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜，可有肾功能损害的表现Coombs试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经症状。

3、系统性红斑狼疮（SLE）

有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、皮肤损害、LE细胞阳性、外周血中无畸形和碎裂红细胞。

4、溶血尿毒症综合征（HUS）

倾向于TTP和HUS是同一疾病的两种不同临床表现，是一种多基因性疾病，并属于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病变以肾脏损害为主，大多数为4岁以下幼儿，成人偶见，发病时常有上呼吸道感染症状和消化道症状，以急性肾功能衰竭的表现最为突出，除微血管病性溶血及血小板减少外，一般无精神症状。

二、实验室检查

正常红细胞用51Cr标记后在TTP患者循环内半衰期仅3天(正常25～26天)。间接胆红素升高，表现为蛋白尿，镜下血尿和管型尿，40%～80%有轻度氮质血症，肌酐清除率下降。

（1）外周血

患者均有贫血的表现，为正细胞正色素性，1/3的患者血红蛋白＜60g/L，血细胞比容＜0.2，血象中可见变形红细胞及碎片者占95%，并可见球形红细胞。有核红细胞和网织红细胞明显增高（＞30%），亦有报道先降低后升高者，中位值6.6%～19%。持续性血小板减少者92%，中位数(8～40.4)×109/L。白细胞增高者占60%类白血病反应少见，但可有明显左移，并可见幼稚粒细胞。

（2）骨髓象

红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增多，多数为幼稚巨核细胞，呈成熟障碍。

（3）出凝血检查

出血时间正常、血块收缩不佳、束臂试验阳性，凝血酶原时间可延长，占20%，部分凝血活酶时间延长，占8%纤维蛋白原可减少，少于1.5g/L，占7%，纤维蛋白原存活期和转换大多数正常，少数轻度缩短。FDP阳性占70%，凝血酶时间延长，占48%，但一般无典型DIC的实验室变化因子Ⅴ、Ⅷ正常。PGI2降低。TM、PAIgG增高，且随病情的好转而下降。HIV-1感染时内皮细胞损伤PAI、ⅤW因子增高，PS降低。

用药原则

血栓性血小板减少性紫癜易误诊，早期诊断早期治疗为治疗关键，一般用联合疗法(输新鲜血浆+抗血小板聚集药+免疫抑制剂)可获得病情缓解，有条件病人可进行血浆置换术，脾切除术对部分病人亦有效。

治疗

1、血浆置换疗法

为首选的治疗方法。自1976年开始采用本法治疗TTP后疗效迅速提高，可达67%～84%，使TTP预后大为改观。认为它能去除体内促血小板聚集物、补充正常抗聚集物，应及早进行。一般用量为每天40～80ml/kg的新鲜冷冻血浆，至少5～7天。治疗有效（一般在1～2周内）则血清LDH浓度下降，血小板增高神经系统的症状恢复。通常在血清LDH浓度下降至400U/L时，即可停止血浆置换。血浆置换疗法中不宜用冷沉淀物，以免大量ⅤW因子触发血管内血小板聚集，输注血小板应列为禁忌。

2.肾上腺皮质激素

单独使用这类药物对TTP的治疗效果较差。一般开始用泼尼松60～80mg/d，必要时增至100～200mg/d。不能口服者也可用相应剂量的氢化可的松或地塞米松。对急性原发性TTP的治疗意见不统一，激素可能加重血小板血栓的形成。亦有认为单用激素只有11%有效，应与其他方法合用才有较高疗效。

3.免疫抑制剂

特别对PAIgG增高者常用长春新碱（VCR）。Schreeder等用长春新碱治疗2例TTP都获得缓解，第1例经血浆置换疗法后部分收效，再作脾切除暂时有效，但经长春新碱、治疗后获得完全缓解。Joel等(1985)报道1例57岁妇女慢性TTP并发ⅤW因子缺乏，经泼尼松、硫唑嘌呤及血浆置换治疗，21天后TTP缓解，ⅤW因子消失。

4.抗血小板聚集剂

如吲哚美辛(消炎痛)，阿司匹林（600～2400mg/d)，双嘧达莫(潘生丁）（200～600mg/d），右旋糖酐-40（500ml，2次/d，共14天）。Myers等认为至少在部分TTP患者，抗血小板药物对TTP初次缓解和维持缓解起重要作用。因此抗血小板药在综合治疗中起辅助作用，取得缓解后作为维持治疗。疗程需长达6～18个月，停药过早易复发，单用抗血小板药疗效较差，常与肾上腺皮质激素合用。

预后及预防

预后

以往血栓性血小板减少性紫癜的预后差，病程短，病死率达80%～90%。妊娠病死率特别高，围产儿病死率高达69%，死亡原因以中枢神经系统出血或血栓性病变为主，其次为肾功能衰竭，也有部分缓解者在数月、数年内复发，少数完全缓解后12年再复发，高度激活免疫系统者预后差。

预防

积极治疗原发病，避免或减少服用磺胺类药物，口服避孕药，防止中毒及感染。