氯丙嗪

发现过程

氯丙嗪的发现过程颇具传奇色彩：一篇只有观察记录而没数据的医学论文，引起一家制药公司的注意，还居然相信了，最后竟然找到了氯丙嗪。发现氯丙嗪能够抗精神病的不是精神病科医生，而是外科医生。

1949年4月，法国的一位海军外科医生莱伯利特在研究防止外科休克药时发现异丙嗪比其他药物作用强，但是，它除了有抗休克作用外，还可对中枢神经系统起作用。莱伯利特的这一发现，使生产异丙嗪的斯潘西亚实验室的研究人员产生了兴趣。他们在药界前辈的研究基础上合成了普马嗪的氯化衍生物，药理实验表明该类衍生物低毒而有显著活性。于是他们把这一样品送到了莱伯利特那里，莱伯利特认为该药很理想，就进一步全面进行动物实验，接着又在外科手术病人身上试用。不久发现，由于该药的抗休克作用，不仅病人手术后恢复食欲情况很好，而且在手术前那种紧张情绪也消失了。莱伯利特想，这种抗休克药是否也能抗精神病呢？莱伯利特请同事在精神病患者身上做试验，以求取得结论。

1952年1月，精神科主任哈蒙与其他医生用该药对一名狂躁症病人进行治疗后，病人狂躁不安的症状很快消失，作用持续了几个小时。此后，不仅这名病人继续服用该药，而且数以千计的这种病人也服用了莱伯利特送来的药物。法国精神病专家Delay便进一步应用于多种精神病的治疗，从此开始精神药物治疗精神病的新纪元。

1952年秋季，这一新药由隆尼普莱尼克公司在巴黎投放市场，取名氯普马嗪即氯丙嗪（Largaotil）意思是有多种作用。临床试验表明，氯丙嗪作为镇静剂用于狂躁性精神病患者具有较好的效果。当然，氯丙嗪并没有根治精神分裂症，它只是减轻了病人的症状。

体内过程

氯丙嗪口服后2～4h血浆浓度达峰值，出现镇静作用。服药后l～3周才出现抗精神病作用。食物、胆碱受体阻滞药可显著延缓其吸收。肌注吸收迅速，但因刺激性强应深部注射。脑内浓度可达血浆浓度的10倍，其中以下丘脑、基底神经节、丘脑和海马等部位浓度最高。n氯丙嗪主要在肝代谢，经肾排泄。由于其脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，医学教育`网搜集整理停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物。不同个体口服相同剂量氯丙嗪后，血药浓度可相差l0倍以上，所以给药剂量应个体化。由于老年患者对氯丙嗪的代谢与消除速率减慢，故应适当减量。

药代动力学

口服后吩噻嗪类各药吸收不一致。肌注比口服的生物利用高4－10倍。这类药及其各种代谢产物主要分布于脑，其次为肺及其他组织，并可通过胎盘屏障进入胎血循环。具有高度的亲脂性与蛋白结合率，半衰期一般为10－20小时。单次给药作用可维持24小时。与蛋白结合的分噻嗪类药及其代谢降解产物排泄缓慢，即使停药已数月仍可在血或尿内测得。本类药物主要自肾随尿排出。胎儿、婴儿与老年患者对这类药物的代谢与排出均明显降低。

用法用量

治疗精神病

口服，成人充分治疗剂量通常为每日200—800mg，分次服用。依治疗所需和耐受情况逐渐递增给药。对年老或体弱者更应从较小剂量开始，以后根据耐受情况徐缓增加药量。

肌内注射或静脉注射，成人肌内注射每次可使用25—50mg。

控治疗严重兴奋躁动时，可根据需要和耐受情况隔数小时重复用药一次。静脉注射也可使用25—50mg，用氯化钠注射液稀释至1mg/ml，然后以每分钟不超过1mg的速度缓慢注入。目前多数采用静脉滴注而避免静脉注射，以免意外。对年老或体弱者均应注意从小剂量开始，注射时尤应注意耐受情况，缓慢给药。

用于呕吐成人口服

一次12.5—25mg，一日2—3次，如不能控制，可肌内注射一次25mg。

（1）用量须从小剂量开始，按照个体给药的原则调整增加用量。经数日或数周精神状态明显好转后，须巩固治疗至少两周，然后逐渐减至最小有效维持量。维持量使用的期限须根据临床治疗需要而定。

（2）经长期治疗需停药时，应在几周之内逐渐减少用量。骤停用药时，可促发迟发性运动障碍，后者在老年病人中发生最多，而且不容易消退，主要表现为舌在口中摆动，下颌不自主地呈咀嚼运动。骤停用药有时也可产生一时性的头昏、胃部不适或恶心、呕吐等反应。

（3）吩噻嗪类药的溶液与皮肤接触，可产生接触性皮炎，应注意防止。

（4）少数病人口服药物时可产生胃部刺激症状，可与食物共服，亦可多饮水或牛奶。

（5）注射给药只限于急性兴奋躁动病人，需密切观察与监视，防止发生低血压。

（6）肌注时应缓慢深部注射，注射后至少应卧床半小时。长效注射剂药效可延续6周。

（7）老年人或小儿注射给药时，更应密切观察注意可能发生的血压降低与锥体外系症状。

用药期间应注意随访检查

①白细胞计数，长期治疗或用量大时应定时检查白细胞计数与分类，有些药物在治疗的4～6周内即产生粒细胞减少症；

②肝功能测定；

③尿胆红素测定；

④眼科检查，某些吩噻嗪药长期大量使用容易在角膜与晶体产生沉积物。

用药禁忌

（1）交叉过敏反应。对一种吩噻嗪化合物过敏的患者，往往有可能对另一种吩噻嗪化合物也过敏。

（2）由于药物可通过脐血进入胎儿，孕妇接受治疗时需权衡利弊。尤其在治疗中产生黄疸或持续锥体外系症状者，更应慎重。

（3）吩噻嗪类药可从母乳中排出，哺乳期妇女用药应权衡利弊。

（4）老年人普遍对本类药物的耐受降低，且易产生低血压、过度镇静以及不易消除的迟发性运动障碍等并发症。用量不能与青壮年等同，也不应仅从年龄作推算。

（5）下列情况应慎用：

①骨髓功能抑制；

②肝功能损伤；

③严重心血管疾患；

④青光眼；

⑤前列腺肥大；

⑥尿潴留；

⑦严重呼吸系病症（儿童尤应慎重）及震颤麻痹症等。有过敏史者，肝功能不良，尿毒症，高血压及冠心病慎用。有癫痫病史，严重肝功减退，及昏迷病人（特别是用中枢抑制药后）禁用。

不良反应

白细胞减少。口干，乏力，嗜睡，便秘，心悸。偶见泌乳，乳房肿大，肥胖，闭经。心动过速。体位性低血压，心律失常，房室传导阻滞，死亡。锥体外系症状，震颤，运动障碍。可引起肝损害，黄疸，可引起视网膜病，角膜和晶体混浊，眼内压升高。可发生过敏反应，皮疹，接触性皮炎，剥脱性皮炎，哮喘，紫癜。有报告应用氯丙 嗪治疗74例所见的不良反应，心率增快占41.9%，血压下降17.6%，直立性虚脱10.8%，口干23%，便秘20.3%，恶心呕吐9.5%，腹泻2.7%，头昏、嗜睡及疲劳者63.4%，帕金森综合征41.9%，体温低5.4%，乳溢占女性的11.1%。毒性反应中，黄疸2.7%，发热20.3%，皮疹18.9%，白细胞增多9.5%，白细胞减少6.7%，嗜酸细胞增多17.6%。有报告应用氯丙嗪引起粒细胞减少、溶血性贫血及低色素小细胞贫血者。长期应用小剂量氯丙嗪治疗并不影响血糖的稳定性，但较大的急性剂量可抑制胰岛素分泌而致有高血糖症。氯丙嗪也抑制生长激素的释放。

（1）主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘、心悸，偶见泌乳、乳房肿大、肥胖、闭经等。

（2）注射或口服大剂量时可引起体位性低血压，用药后应静卧1—2小时，血压过低时可静滴去甲肾上腺素或麻黄碱升压。但不可用肾上腺素，以防血压降的更低。

（3）对肝功能有一定影响，偶可引起阻塞性黄疸、肝肿大，停药后可恢复。长期用药时应定期检查肝功能。

（4）长期大量应用时可引起锥体外系反应：震颤、运动障碍、静坐不能、流涎等，可用苯海索对抗之，但能降低疗效。近年来发现氯丙嗪还可引起一种特殊持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍，表现为不自主的刻板运动， 停药后不消失，抗胆碱药可加重此反应。

（5）可发生过敏反应，常见的有皮疹、接触性皮炎、剥脱性皮炎、粒细胞减少（此反应少见，一旦发生应即停药）、哮喘、紫癜等。

（6）可引起眼部并发症，主要表现为角膜和晶体混浊，或使眼内压升高。对长期使用者应作眼部检查，常规半年复查1次。如只存在角膜和晶体混浊而无视力障碍，则氯丙嗪可在观察下使用，如有皮肤或视网膜色素沉着或不明原因的视力障碍时，则应减少剂量至每日40mg以下或用其它抗精神病药代替。高剂量应用氯丙嗪时，夏季最好戴太阳镜以保护角膜和晶体。

（7）本品刺激性大，静注时可引起血栓性静脉炎，肌注局部疼痛较重，可加1%普鲁卡因作深部肌注。

（8）本品有时可引起抑郁状态，用药时应注意。

注意事项

①肝功能不全、尿毒症及高血压、冠心病患者慎用，长期用药时应定期检査肝功能。②本品刺激性大，静脉注射时可引起血栓性静脉炎，肌内注射局部疼痛较重，可加1%普鲁卡因作深部肌内注射。③本品有时可引起抑郁状态，用药时应注意。④6个月以下婴儿不推荐便用。⑤老年人对本类药物的耐受性降低，且易产生低血压、过度镇静及不易消除的迟发性运动障碍。

禁忌症

有癫痫史者、昏迷患者、严重肝功能损害者禁用。不能与肾上腺素合用，以免引起血压急剧下降。

相互作用

1.与乙醇或中枢神经抑制药，尤其是与吸入全麻药或巴比妥类等静脉全麻药并用时，可彼此增效，吩噻嗪类药的用量应减至常用量的1/4—1/2。

2.与苯丙胺类药并用时，由于吩噻嗪类药具有α肾上腺素受体阻断作用，前者的效应可减弱。

3.与制酸药或止泻药并用，可抑制口服吩噻嗪类药的吸收。

4.与抗惊厥药并用，吩噻嗪类药并不能使抗惊厥药增效。临床研究表明高剂量型药物可降低惊厥发作的阈限。故应注意选药适当。

5.与抗胆碱药并用时，效应彼此加强。

6.与肾上腺素并用时，肾上腺素的α受体效应受阻，仅显示有β受体效应，可导致明显的低血压和心动过速。

7.胍乙啶类药物与吩噻嗪并用时，后者可抵消前者的降压效应。

8.左旋多巴与吩噻嗪类药并用时，后者可抑制前者的抗震颤麻痹效应。

9.与单胺氧化酶抑制药或三环类抗抑郁药并用时，两者的抗胆碱作用可相互增强并延长。

10.能产生耳部毒性的抗生素与吩噻嗪类药并用时，后者可掩盖前者的早期症状。氯丙嗪抑制普萘洛尔代谢。